• Čo je DEHP (di-etylhexylftalát)?

DEHP je jednou zo skupiny chemikálií nazývaných ftaláty a používa sa ako zmäkčovadlo (plasticizér) v zdravotníckych pomôckach z polyvinylchloridu (PVC). Zmäkčovadlá dodávajú PVC ohybnosť, pevnosť a pružnosť. Väčšina pomôcok z PVC obsahuje 20-40% DEHP z hmotnosti PVC, ale u niektorých hadičiek môže tento obsah dosiahnuť až 80%. (1, 2) DEHP zmäkčujúce PVC výrobky sú bežne používané na jednotkách intenzívnej starostlivosti pre novorodencov (NJIS). Výrobcovia používajú DEHP vo vakoch obsahujúcich intravenózne roztoky, prípravky pre enterálnu výživu a krvné deriváty a v hadičkách, ktoré tieto tekutiny ako aj celkovú parenterálnu výživu a kyslík vedú.

• Ako dochádza k expozícii u pacientov?

DEHP nie je dostatočne chemicky viazaný v PVC. Z tohto dôvodu sa z mäkčeného PVC pri styku s roztokmi, tukmi a teplom uvoľňuje. DEHP je lipofilné a vylúhuje sa prednostne do roztokov s obsahom tukov. Miera vylúhovania tiež závisí na skladovacích podmienkach (napr. teplota, miešanie, čas kontaktu s roztokom).

Vo všeobecnosti, medicínske zákroky, ktoré si vyžadujú niekoľko hodín alebo dní, ako napr. hemodialýza, transfúzia krvi, mimotelová membránová oxygenácia (ECMO), celková parenterálna výživa (TPN) alebo enterálna výživa znamenajú vyššiu DEHP expozíciu ako krátke jednoduché zákroky. Berúc do úvahy hmotnosť, novorodenci na NJIS patria medzi pacientov s najvyššou mierou expozície kvôli dlhotrvajúcemu použitiu rôznych DEHP obsahujúcich PVC pomôcok.

• Aké sú zdravotné následky vplyvu DEHP?

DEHP je látka toxická pre reprodukciu a vývin u testovaných laboratórnych zvierat. MEHP, metabolit DEHP je toxický na Sertoliho bunky semenníkov, spôsobujúci bunkové abnormality a oslabujúci proliferáciu buniek. Expozícia DEHP u vyvíjajúcich sa potkanov spôsobila viaceré negatívne účinky na štruktúru a funkciu mužského reprodukčného systému (3). Účinky na vyvíjajúci sa mužský reprodukčný systém nastávajú už v omnoho nižších dávkach aké sú toxické pre dospelých jedincov. (4,5,6). Testikulárna toxicita DEHP zatiaľ nebola hodnotená u predčasne narodených a predpubertálnych primátov, zahŕňajúc aj človeka. Avšak, na základe štúdií na zvieratách Úrad pre potraviny a liečivá USA (FDA) a Centrum pre hodnotenie rizík pre ľudskú reprodukciu Národného toxikologického programu usúdili, že niektoré lekárske zákroky vedú k expozícii vyššej ako je prahová hodnota NOAEL – 3,7–14 mg/kg/deň pri orálnej expozícii (No Observable Adverse Effects Level - najvyššia hodnota, pri ktorej nebol zistený sledovaný negatívny účinok) a prekračuje tiež tolerovateľnú dávku stanovenú FDA, pod ktorou sa žiadne negatívne efekty neočakávajú (7, 8).

Okrem účinkov na vyvíjajúci sa mužský reprodukčný systém vznikli aj otázky ohľadom účinkov DEHP expozície na pečeň a pľúca. V jednej dôležitej štúdii bola u detí podstupujúcich ECMO zistená cholestáza (9). Autori predpokladajú, že hemolýza počas ECMO spôsobuje nadmerné ukladanie bilirubínu, ktorého vylučovanie brzdí zahustená žlč a/alebo DEHP. Ďalšia štúdia síce nezistila cholestázu po ECMO (10) ale koncentrácia DEHP v plazme bola podľa tejto štúdie podstatne nižšia ako v tej prvej (stanovenie hladiny celkovej expozície 4,8 – 35 mg/kg oproti 42-140 mg/kg). Nedávno sa znovu začal zvyšovať záujem vedcov o úlohu DEHP v genéze hepatotoxicity, často pozorovanej u detí s totálnou parenterálnou výživou (TPN) (11). Hoci toto potenciálne riziko nebolo skúmané, z PVC hadičiek, cez ktoré sa podáva výživa, sa uvoľňujú väčšie množstvá DEHP než sa predtým odhadovalo. Autori štúdie odhadujú, že expozícia detí z TPN môže dosiahnuť 10 mg/kg/deň, čo je viac ako hodnota expozície z hemodialýzy u dospelých, prepočítaná na kg.

DEHP sa tiež uvoľňuje pri používaní endotracheálnych kanýl. Jedna zo štúdií dokumentuje priamy vzťah medzi dobou používania kanyly a uvoľňovaním DEHP (12). Autori v nej predpokladajú aj spojenie medzi DEHP expozíciou a rizikom bronchopulmonárnej dysplázie u predčasne narodených detí. Toto potenciálne riziko nebolo nikdy študované u detí, ale bolo zistené ukladanie DEHP do pľúc detí po ventilácii použitím PVC trubičiek (13).

FDA tiež upozorňuje že DEHP z PVC materiálov napomáha zhlukovaniu krvných doštičiek, čo môže viesť k negatívnym klinickým následkom, vrátane mikroembólií (14).

• Toxokinetika DEHP

Veľká časť DEHP, ktorá sa do tela dostáva cez gastrointestinálny trakt sa črevnými lipázami štiepi na monoester, mono-ethylhexyl ftalát (MEHP) ešte pred vstupom do krvného obehu. U dospelých primátov, vrátane ľudí a opíc kosmáčov sa hydrolyzuje a absorbuje ako monoester menší pomer DEHP (v porovnaní s potkanmi), zrejme kvôli nižšej aktivite lipázy v črevnom trakte primátov (15). Stupeň biotransformácie DEHP na MEHP je dôležitý, pretože sa zistila jeho testikulárna toxicita.

Pri podávaní DEHP intravenózne sa premieňa menej DEHP na MEHP ako je to pri expozícii cez intestinálny trakt (16). Štúdia o pacientoch včítane detí podstupujúcich hemodialýzu alebo výmennú transfúziu uvádza podstatné množstvá MEHP namerané v krvi po parenterálnych expozíciách (17). V štúdii 11 pacientov podstupujúcich hemodialýzu kvôli zlyhaniu obličiek bola nameraná koncentrácia metabolitu MEHP v rozsahu od 1/3 do 6 násobnej koncentrácie DEHP (18).

Tieto údaje jednoznačne potvrdzujú, že DEHP sa po intravenóznej expozícii premieňa na MEHP. Ľudia a primáty vylučujú monoester MEHP cestou glukuronizácie, zatiaľ čo potkany MEHP hydrolyzujú na ďalšie medziprodukty (19). Zrelá metabolická cesta – glukuronizácia však u detí do troch mesiacov života chýba (20), preto je táto skupina omnoho zraniteľnejšia.

• Aké sú hladiny expozície DEHP na novorodeneckých jednotkách intenzívnej starostlivosti?

 V tabuľke sú uvedené súhrnné informácie z publikovaných štúdií o rôznych zdrojoch expozície DEHP na novorodeneckých jednotkách intenzívnej starostlivosti.  Samostatne hodnotené zdroje expozície u kriticky chorých novorodencov môžu podstatne podhodnotiť hodnoty celkovej expozície. Deti, u ktorých je pri liečbe potrebná napr. mimotelová membránová oxygenácia (ECMO), si tiež vyžadujú aj opakované krvné transfúzie, parenterálnu výživu a podávanie liekov a intravenóznych roztokov. Materské mlieko a enterálna výživa môžu byť podávané cez DEHP obsahujúce PVC hadičky. Loff a kol. potvrdzujú, že pri podávaní infúzií a ostatných liečiv spolu s celkovou parenterálnou výživou dávka DEHP môže ľahko dosiahnuť 10 mg DEHP/kg/deň (21). Zatiaľ žiadne štúdie neskúmali kvantitu expozície k DEHP z vakov a hadičiek na enterálnu výživu, nazogastrických sond, hadičiek a púmp na materské mlieko, respiračných hadičiek, endotracheálnych hadičiek, kyslíkových masiek alebo z kombinácie všetkých zdrojov.

• Zhrnutie

Novorodenci a dojčatá podstupujúci medicínsku liečbu zahŕňajúcu použitie mäkčených PVC pomôcok, môžu byť veľmi ľahko vystavení DEHP v dávkach prevyšujúcich najvyššiu hodnotu, pri ktorej nebol pozorovaný negatívny účinok u laboratórnych zvierat (NOAEL – no observed adverse effect level). Pri niektorých procedúrach dokonca prekračuje aj tolerovateľnú dennú dávku stanovenú Americkým úradom pre potraviny a liečivá (FDA) (v tabuľke). Najväčšie známe riziko toxicity DEHP predstavuje vyvíjajúci sa mužský reprodukčný systém, ďalej je to vznik trombov, mikroembólií, vplyv na pečeň a pľúca.

1. NTP-CERHR expert panel report on di(2-ethylhexyl) phthalate. National Toxicology Program. US Dept of Health and Human Services; Oct, 2000.

2. DiGangi J. Phthalates in vinyl medical products. Washington DC: Greenpeace USA, 1999.

3. Gray E, Wolf C, Lambright C, et al. Administration of potentially antiandrogenic pesticides (procymidone, linuron, iprodione, chlozolinate, p,p’-DDE, and ketoconazole) and toxic substances (dibutyl- and diethylhexylphthalate, PCB 169, and ethane dimethanesuphonate) during sexual differentiation produces diverse profiles of reproductive malformations in the rat. Toxicol Ind Health 14: 94-118, 1999.

4. Lamb J, et. al. 1987. Reproductive effects of four phthalic acid esters in the mouse. Toxicol Appl Pharmacol 88: 255-269.

5. Arcadi R, Costa C, Imperatore C, et al. Oral toxicity of DEHP during pregnancy and suckling in the Long-Evans rat. Food Chem Toxicol 36:963-970, 1998.

6. Poon R, Lecavalier P, Mueller R, et al.Subchronic oral toxicity of di-n-octyl phthalate and DEHP in the rat. Food Chem Toxicol 35:225-239, 1997.

7. NTP-CERHR expert panel report on di(2-ethylhexyl) phthalate. National Toxicology Program. US Dept of Health and Human Services; Oct, 2000.

8. US FDA. Safety assessment of di(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) released from PVC medical devices. Sept, 2001.

9. Schneider B, Schena J, Truog R, et al. A prospective analysis of cholestasis in infants supported with extracorporeal membrane oxygenation. J Pediatr Gastroenterol Nutr 13: 285-89, 1991.

10. Karle V, Short B, Martin G, et al. Extracorporeal membrane oxygenation exposes infants to the

plasticizer, di(2-ethylhexyl)phthalate. Crit Care Med 25:696-703, 1997.

11. Loff S, Kabs F, Witt K, et al. Polyvinylchloride infusion lines expose infants to large amounts

of toxic plasticizers. J Pediatr Surgery 35(12): 1775-1781, 2000.

12. Latini G, Avery G. Materials degradation in endotrachael tubes: a potential contributor to

bronchopulmonary dysplasia. Acta Pediatr 88(10):1174-5, 1999.

13. Roth B, Herkenrath P, Lehmann H, et al. Di-(2-ethylhexyl)-phthalate as a plasticizer in PVC respiratory tubing systems: indications of hazardous effects on pulmonary function in mechanically ventilated, preterm infants. Eur J Pediatr 147: 41-46, 1988.

14. US FDA. Safety assessment of di(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) released from PVC medical devices. Sept, 2001.

15. Pollack G, Li R, Ermer J, et al. Effects of route of administration and repetitive dosing on the disposition kinetics of di(2-ethylhexyl)phthalate and its mono-de-esterified metabolite in rats. Toxicol Appl Pharmacol 79:246-256,1985.

16. Rubin R, Schiffer C. Fate in humans of the plasticizer, di-2-ethylhexyl phthalate, arising from transfusion of platelets stored in vinylplastic bags. Transfusion 16:330-335, 1976.

17. Sjoberg P, Bondesson U, Sedin E, et al. Exposure of newborn infants to plasticizers: Plasma levels of di-(2-ethylhexyl) phthalate and mono-(2-ethylhexyl) phthalate during exchange transfusion. Transfusion 25(5):424-428, 1985.

18. Pollack G, Buchanan J, Slaughter R, et al. Circulating concentrations of di(2-ethylhexyl)phthalate and its de-esterified phthalic acid products following plasticizer exposure in patients receiving hemodialysis.

Toxicol Appl Pharmacol 79:257-267, 1985.

19. Albro P, Corbett J, Schroeder J, et al. Pharmacokinetics, interactions with macromolecules and species differences in metabolism of DEHP. Environ Health Perspect 45:19-25,1982.

20. Creistel T. Onset of xenobiotic metabolism in children: toxicological implications. Food Addit Contam 15:45-51, 1998.

21. Loff S, Kabs F, Witt K, et al. Polyvinylchloride infusion lines expose infants to large amounts of toxic plasticizers. J Pediatr Surgery 35(12): 1775-1781, 2000.

Potenciálna expozícia DEHP z lekárskych zákrokov a výživy na novorodeneckej jednotke intenzívnej starostlivosti

Zdroj expozície DEHP	Expozícia (mg DEHP/kg telesnej hmotnosti)	Jednotka	Celková expozícia alebo koncentrácia v produkte	Tolerovateľná denná dávka
Umelá ventilácia u predčasne narodených detí	Neurčená	Hodina	0,001 – 4,2 mg
Výmenná transfúzia krvi u novorodencov	0,3 (0,14 – 0,72)	1 celý proces	Neurčená	2
Výmenná transfúzia krvi u novorodencov, dvojitá	1,8 (0,84 – 3,3)	1 celý proces	Neurčená	0,3
Koncentráty krvných doštičiek u novorodencov	1,9	Liečba	Neurčená	0,3
Mimotelová oxygenácia u dojčiat	4,7 – 34,9	Liečba	Neurčená	0,12 – 0,02
IV kryštaloidný roztok	0,03	Z hadičiek	Neurčená	20
Celková parenterálna výživa, s lipidmi	2,5	Neurčená	3,1 µg/ml (koncentrácia roztoku), viac z hadičiek	0,2
IV podávanie parenterálnej výživy	5	Deň	10 mg/2 kg dieťaťa/deň	0,12
Mnohonásobné IV zdroje: červené krvinky, plasma obohatená doštičkami, mrazená plazma, liečivá	5	Deň	10 mg/2 kg dieťaťa /deň	0,12
Materské mlieko	0,0015-0,0165	deň	0,01 – 0,11 mg/kg (koncentrácia v materskom mlieku)	27 – 2,4